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Seguimos explicando en este número el concepto de "apoptosis, considerando necesario la familiarización con el mismo ya que se están generando centenares de estudios científicos en ese campo, y va a ser común en el futuro encontrarlo frecuentemente en la explicación o relación de los mecanismos que llevan al envejecimiento, el descamado, el cáncer, la psoriasis, etc., y muchos procesos más de nuestro interés. Además profundizaremos en temas como "Necrosis", "Inflamación" y "Respuesta inmunitaria".

Apoptosis, Necrosis, Inflamación y Respuesta Inmunitaria

Recordemos la diferencia en el concepto de apoptosis y de necrosis celular de acuerdo a lo expuesto en el número anterior de ExelInfo:

Las células normalmente mueren por apoptosis, proceso controlado por mecanismos celulares intrínsecos. En casos de severa injuria, las células pueden sufrir necrosis (una muerte pasiva resultante en lisis celular). Habíamos dicho que la apoptosis es un mecanismo de muerte celular fisiológico y normal, que nos protege de que células que hayan mutado se multipliquen acumulando más y más mutaciones hasta volverse cancerosas. La apoptosis es un especie de "fusible" que impide males mayores.

La muerte celular apoptótica fue distinguida originalmente de la necrosis en base a diferencias morfológicas y a la propensión de las células necróticas para inducir una respuesta inflamatoria (efecto que no lo generan las células apoptóticas).

Por ejemplo, cuando nuestra piel sufre quemaduras por el sol, se pone roja y se presenta inflamada, no va a pasar mucho tiempo para que se descame. En vez de "broncearnos" (que significa sintetizar, distribuir y acumular melanina -mecanismo disparado por la radiación UV-), nos hemos "quemado", que significa lisis celular y enrojecimiento (inflamación).

Aunque todavía no está claro cómo las células necróticas desatan la inflamación, al daño que se ha producido en el tejido al morir sus células (y la probable entrada de agentes irritantes o infecciosos) se une la generación de una respuesta inmunológica que es la que origina el proceso conocido como inflamación (rubor, edema -hinchazón-, calor y dolor).

En contraste, la apoptosis es a menudo descripta como una "muerte celular silenciosa". Las células muertas vía apoptosis son "comidas" por células fagocíticas (las encargadas de "limpiar" el organismo), eliminando efectivamente toda evidencia física de la muerte. El reconocimiento y eliminación de una célula apoptótica por los macrófagos -un tipo de fagocito- se debe a que detecta cambios en la membrana de la célula agonizante. Una figura común de la última etapa de la apoptosis es la aparición del fosfolípido fosfatidilserina sobre la parte exterior de la membrana celular. Se asume que un "receptor" (molécula ubicada en la superficie exterior del fagocito que reconoce otras moléculas -por un mecanismo similar al de una llave que sólo entra en una determinada cerradura-) reconoce específicamente a la fosfatidilserina expuesta, permitiendo selectivamente la captación de las células apoptóticas. Al unirse la fosfatidilserina al receptor ubicado en el macrófago, se dispara la liberación de sustancias mensajeras bioquímicas llamadas citoquinas del tipo antiinflamatorias. Estas citoquinas inhiben la respuesta de las células de la inmunidad que "viajan" por el organismo (que son las que acuden a determinado sitio a desencadenar la inflamación). De esta manera, al captarse una célula apoptótica, se inhibe el proceso inflamatorio subsecuente. Se ha estudiado en un tipo de fagocito llamado célula dendrítica, el cual responde en forma diferente si "engulle" células necróticas o apoptóticas. Las respuestas de las células dendríticas ante estos dos estímulos son muy distintas, y esto puede ser una base importante para explicar la habilidad del sistema inmunológico de responder frente a antígenos extraños, y no frente a los propios. Las células dendríticas luego de la fagocitosis digieren las proteínas de las células que captaron, por ejemplo, células apoptóticas resultantes del desgaste y separación normal del tejido (figura 1), o células necróticas, que han muerto supongamos al ser invadidas por una infección viral. (figura 2). Los "pedazos" (péptidos) generados por la degradación de estas proteínas son luego "enviados y mostrados" en la superficie de la célula dendrítica. Estos son, a su vez, reconocidos por los linfocitos (células inmunológicas que luchan contra la infección). Las células dendríticas que absorben células apoptóticas procesan las proteínas presentes en las células muertas y lanzan fragmentos de péptidos que, luego, son exhibidas en la superficie de la célula y pueden ser reconocidas por las células T (un tipo de linfocito). En este caso, los únicos péptidos que son exhibidos son aquéllos derivados de las proteínas presentes en esa célula que la célula dendrítica había ingerido. En este caso, el fagocito libera citoquinas antiinflamatorias, y, obviamente, no se desencadena el fenómeno de la inflamación o queda muy reducido. Durante el "turnover" (recambio) normal de las células, los fagocitos (incluyendo las células dendríticas) absorben las células apoptóticas y producen citoquinas antiinflamatorias (por ejemplo, seguido al enlace del receptor de la fosfatidilserina). Los complejos (que contienen péptidos propios derivados de las células apoptóticas del mismo organismo) inactivarán selectivamente, además, a las los linfocitos T, asegurando que las respuestas inmunes a estas proteínas del propio cuerpo sea eliminada. Cualquier nivel bajo de inflamación será disminuido a través de la liberación de citoquinas antiinflamatorias inducida, para asegurar que no ocurra ninguna activación inmune. Pero si, por ejemplo, ocurre una infección viral, la situación puede ser muy diferente. La célula muerta ingerida en este caso será necrótica y contendrá péptidos antigénicos (pequeñas proteínas extrañas, que generan antigenicidad, o sea, reacción inmunológica) que presentados, fallarán en estimular una respuesta antiinflamatoria. En cambio, una rápida respuesta inflamatoria será inducida como consecuencia de una necrosis extensiva y por la producción, en este caso, a nivel de las células necróticas infectadas de otro tipo de citoquinas proinflamatorias (tales como los interferones) y se produce la inflamación de la zona. Además, en este caso, los antígenos exhibidos en la superficie de las células dendríticas incluirían péptidos tanto de las células necróticas (que es un antígeno propio) como proteínas virales (que es un antígeno externo, extraño). La fagocitosis de las células necróticas y la producción de citoquinas proinflamatorias actúan juntas activando las células dendríticas que, en turno, estimulan la producción de linfocitos T especializados (citotóxicos) que salen a la búsqueda de células infectadas viralmente y las destruyen con el objetivo de detener la enfermedad. Afortunadamente, no ocurren respuestas a antígenos propios, gracias a la inactivación de las células T potencialmente agresivas durante los períodos tranquilos de recambio celular normal mediante la exposición de solo antígenos propios. Por lo tanto, parece que la apoptosis asegura que las respuestas inflamatorias inapropiadas a proteínas propias no ocurra. La captación de células apoptóticas y necróticas generan mecanismos eficientes de respuestas inmune específicas cuando -y sólo cuando- se necesitan.